2016年最暢銷的10種藥品，每一種的銷售額都在50億美元以上，其中絕大多數(shù)都是生物制品。隨著降低醫(yī)療費用的壓力日趨增大，催生了對成本更低的生物制藥的需要，從而對生物類似藥也有了更大的需求，所謂的類似藥就是與某種已經(jīng)批準(zhǔn)上市的生物制品類似的生物藥品。第一個生物類似藥是歐盟2006年4月批準(zhǔn)上市的，但此后便裹足不前，原因就是生物類似藥與其非常很復(fù)雜的參照產(chǎn)品（原研藥）要有一樣的療效和安全性，這就導(dǎo)致初期批準(zhǔn)上市的步伐很緩慢。歐洲2017年全球生物類似藥大會于2017年9月在倫敦舉行，大會匯聚了來自制藥行業(yè)、監(jiān)管和醫(yī)療事務(wù)管理部門的眾多專家，共同討論生物類似藥行業(yè)的最新發(fā)展和所面臨的挑戰(zhàn)。

生物類似藥市場及其面臨的挑戰(zhàn)

與會代表們感受到，近年來，總的趨勢是生物類似藥的境況越來好。到目前為止，大量臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析表明，生物類似藥是安全的和有效的，生物類似藥已越來越被有關(guān)各方所接受。美國和歐盟生物類似藥開發(fā)與使用的步伐在不斷加快，特別是第一個單克隆抗體生物類似藥獲批以來（歐盟2013年9月英利昔單抗生物類似藥Remsima和Inflectra獲批），但美國仍然是落后于歐盟。2015年FDA批準(zhǔn)第一個生物類似藥之后，迄今為止美國僅有7個生物類似藥獲批，而歐洲在EMA(歐洲藥品管理局)批準(zhǔn)首個生物類似藥后的11年里，獲批的生物類似藥數(shù)量已接近40個。由于廣泛的宣傳教育和了解，且隨著產(chǎn)品質(zhì)量及其臨床數(shù)據(jù)促使人們對生物類似藥與原研藥一樣好的信心不斷提升，生物類似藥的采用速度有明顯加快的勢頭。隨著歐洲最近推出生物類似藥依那西普和利妥昔單抗，單克隆抗體會繼續(xù)主宰生物類似藥市場，本次大會高度關(guān)注未來兩年有望更多激奮人心的產(chǎn)品推出，特別期待的是預(yù)計將于2018年10月在歐洲推出的阿達木單抗生物類似藥。今后兩年有可能進入歐盟市場的其它產(chǎn)品包括曲妥珠單抗、貝伐單抗、門冬胰島素和依庫里單抗的生物類似藥。

盡管取得了上述進展，但仍存在一些挑戰(zhàn)，包括：嚴(yán)格的監(jiān)管要求，對患者和醫(yī)生的繼續(xù)宣教，原研藥和生物類似藥之間的切換問題，了解競爭對手的動向，以及投資組合的結(jié)構(gòu)等，這些都是應(yīng)該長期關(guān)注的。生物類似藥領(lǐng)域正在迅速變化的熱點話題是：適應(yīng)癥的外延、可互換性、免疫原性、可追溯性和風(fēng)險管理。定價是一個破有爭議的問題，而在一些受資源限制的國家，主要是一些小國，積極降價是關(guān)鍵；美國和5大經(jīng)濟體（法國、德國、西班牙、意大利和英國）預(yù)計不會出現(xiàn)如此大幅度的降價。然而，專家強調(diào)，對于生物類似藥成功的關(guān)鍵不只是價格，而是價值定位，以患者為中心的醫(yī)療才是重點。大會對不同的定價模型進行了討論，包括風(fēng)險共擔(dān)協(xié)議，例如，如果能完全切換到生物類似藥品，生物類似藥開發(fā)商會給醫(yī)院相當(dāng)大的折扣。

會議也談到了藥店的作用和亞馬遜計劃進入處方藥零售業(yè)的影響。生物類似藥行業(yè)已經(jīng)加強了臨床醫(yī)師、藥師之間的對話，亞馬遜有望成為碎片化的美國市場上唯一的分銷渠道。藥劑師將繼續(xù)發(fā)揮其重要的教育和培訓(xùn)作用，這是生物類似藥為人們所廣泛接受的關(guān)鍵所在。

熱門話題：互換性與切換

由于在切換研究中使用美國參照藥品的要求，因而，大樣本的大小、與每個分子無關(guān)的復(fù)雜的藥物動力學(xué)采樣，以及應(yīng)用和成本等問題得到高度關(guān)注。如果遵從該指南，大約需要500名患者參加為期45周的研究。然而，人們舉了勃林格殷格翰公司的可互換性研究VOLTAIRE-X的例子，該項研究是將勃林格公司的阿達木單抗生物類似藥BI-695501與修美樂（Humira）進行比較。VOLTAIRE-X是美國第一個調(diào)查阿達木單抗生物類似藥候選藥的可互換性研究，將招募240名患者，明顯少于FDA指南所希望的患者人數(shù)。會議對FDA這一指南的討論結(jié)論是，可互換性研究可以做，但指南不應(yīng)逐字照搬，而應(yīng)該允許質(zhì)疑并與FDA展開討論。

雖然FDA提供了一個獲得互換性選定的路徑，但EMA認為，歐盟批準(zhǔn)的生物類似藥即為參照產(chǎn)品的一種替代治療選擇，支持歐盟許可的生物類似藥具有可互換性。歐洲第一個旨在產(chǎn)生安全性和有效性數(shù)據(jù)的研究是NOR-SWITCH，該研究的目的是要讓醫(yī)生們放心：首個被批準(zhǔn)的生物類似藥單克隆抗體英夫利昔單抗與原研藥瑞米凱德（Remicade）的效果一樣好。結(jié)果表明，從英夫利昔單抗原研藥切換到英夫利昔單抗的生物類似藥并不比繼續(xù)用英夫利昔單抗原研藥治療的效果差，因而證實了所有適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)外延是穩(wěn)健的、安全的。已經(jīng)進行的其它切換研究有：阿達木單抗原研藥修美樂（Humira）與阿達木單抗生物類似藥阿木潔維塔(Amjevita)；依那西普原研藥恩博（Enbrel）與依那西普生物類似藥依瑞滋（Erelzi）。

不過，臨床醫(yī)生認為可互換性是質(zhì)量好的標(biāo)志，但許多與會代表并不認同這一點。他們認為可互換性沒有什么大不了的，重點應(yīng)該放在實際數(shù)據(jù)上。

早期的研究證實了英夫利昔單抗原研藥與生物類似藥之間的類似活性

導(dǎo)致英利昔單抗生物類似藥Remsima和Inflectra獲批的可比性概念也是這次會議熱議的話題。可溶性TNF-α介導(dǎo)炎癥性腸病的作用機理是通過促炎性細胞因子。生物類似藥在中和可溶性TNF-α時類似于原研藥，抑制促炎細胞因子并誘導(dǎo)Caco-2細胞凋亡。研究還表明，通過外周血單核細胞中跨膜TNF-α介導(dǎo)反向信號誘導(dǎo)細胞凋亡，強化調(diào)節(jié)性巨噬細胞的誘導(dǎo)并抑制T細胞增殖，而不產(chǎn)生任何顯著的抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性。這些研究顯示，生物類似藥和原研藥的高度相似的生物活性支持批準(zhǔn)結(jié)果和炎癥性腸病的適應(yīng)癥外延。

孤兒藥的生物類似藥問題

在孤兒藥癥方面，雖然直截了當(dāng)?shù)刂v進行生物類似藥與原研藥的非臨床分析可比性研究，但也有其它方面的難題，比如，要求用原研藥試驗的同一組患者需要與病情不嚴(yán)重的患者進行比較，由于疾病的罕見性，要求就適應(yīng)癥的外延對健康志愿者進行更多的研究。另一難題是，尚未制定出孤兒藥的生物類似藥指南，而FDA似乎是要求某種形式的三期試驗，但EMA表示，需要進行充分的非臨床藥物動力學(xué)研究，但沒有必要進行三期臨床試驗。會議對孤兒生物類似藥所涉及的經(jīng)濟問題進行了討論，相對于原研藥，孤兒藥的生物類似藥成本有望降低約20倍。實施獨特的患者援助計劃也被認為是在孤兒藥領(lǐng)域取得成功的關(guān)鍵。

總結(jié)

在歐洲2017年全球生物類似藥大會上，與會代表就許多話題展開了爭論?？苫Q性是一個反復(fù)出現(xiàn)的議論主題，因為醫(yī)生們認為，如果一個產(chǎn)品是可互換的，那就更好了，而許多與會代表卻對此觀點存有爭議。盡管越來越多的人認識到，生物類似藥能夠?qū)颊咛峁┌踩行У闹委熀陀捎谳^低的價格及對原研藥構(gòu)成的定價壓力而給患者帶來了更多的用藥機會，但對于所有利益相關(guān)者進行宣傳教育仍然是非常重要的。然而，諸如嚴(yán)格的監(jiān)管要求等因素仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。與會代表認為，直接與監(jiān)管部門進行對話和與監(jiān)管部門共同努力對于生物類似藥行業(yè)的發(fā)展成功，至關(guān)重要；重點關(guān)注患者醫(yī)療，而不僅僅是價格，這是區(qū)別于競爭對手的關(guān)鍵。