美國生物制藥公司Ionis Pharmaceuticals及旗下公司Akcea Therapeutics近日聯(lián)合宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)Tegsedi（inotersen）用于遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）成人患者，治療第1階段或第2階段多發(fā)性神經(jīng)病變。之前，FDA已授予Tegsedi孤兒藥資格和快速通道地位。此次批準(zhǔn)，使Tegsedi成為美國市場首個也是唯一一個皮下注射的RNA靶向藥物，可大幅降低人TTR蛋白的產(chǎn)生。而美國也是繼歐盟、加拿大之后Tegsedi獲批的第三個市場。
Tegsedi是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，可抑制TTR蛋白（包括突變型和野生型）的生成，在臨床研究中，Tegsedi治療使患者血清TTR蛋白水平相對基線顯著降低了79%。用藥方面，Tegsedi具有每周一次、自我皮下注射的便利性。Tegsedi在治療hATTR方面具有良好的效益風(fēng)險，患者神經(jīng)病變和生活質(zhì)量方面獲得實(shí)質(zhì)性改善，并與TTR突變類型、疾病分期或心肌病存在均無關(guān)。
Tegsedi的獲批，是基于III期臨床研究NEURO-TTR的數(shù)據(jù)以及在具有多發(fā)性神經(jīng)病癥狀的hATTR淀粉樣變性患者中開展的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)。來自NEURO-TTR研究的結(jié)果表明，與安慰劑組相比，Tegsedi治療組在共同主要終點(diǎn)方面獲得了顯著的治療受益：諾?？松钯|(zhì)量-糖尿病神經(jīng)病變（Norfolk QOL-DN）問卷評估的患者生活質(zhì)量，以及改良神經(jīng)病變損傷評分（mNIS+7）系統(tǒng)評估的神經(jīng)病理性疾病進(jìn)展。此外，Tegsedi治療組轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）水平顯著降低。在研究期間，識別到了血小板減少和腎小球腎炎風(fēng)險，加強(qiáng)監(jiān)測被證明一種有效的措施，可用于支持這些問題的早期發(fā)現(xiàn)和管理。研究中，觀察到的最常見的不良事件為注射部位反應(yīng)。
值得一提的是，今年8月份，來自RNAi領(lǐng)軍企業(yè)Alnylam制藥公司的藥物Onpattro（patisiran）獲得美國和歐盟批準(zhǔn)，用于hATTR成人患者多發(fā)神經(jīng)病的治療。此次批準(zhǔn)，使Onpattro成為RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準(zhǔn)上市的首個RNAi藥物。
Onpattro是一種通過靜脈注射的RNAi藥物，靶向甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR）。Onpattro旨在靶向并沉默特異的信使RNA（mRNA），阻斷TTR蛋白的生成，這可能有助于減少沉積并促進(jìn)TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復(fù)這些組織的功能。
療效數(shù)據(jù)方面，Onpattro與Tegsedi相比更勝一籌。用藥方面，Onpattro每3周一次靜脈輸注，而Tegsedi則具有自我皮下注射的便利性，但需要每周注射一次。此外，Onpattro還能夠顯著改善心肌病。（詳見生物谷文章：RNAi vs 反義RNA顛覆對決！治療hATTR淀粉樣變性，誰更勝一籌?）
業(yè)界對Onpattro的商業(yè)前景也十分看好。今年6月，EvaluatePharma發(fā)布報告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，盤點(diǎn)了全球20個最有價值的研發(fā)項(xiàng)目，Onpattro以44.73億美元的凈現(xiàn)值（NPV）位列第18位。EvaluatePharma還預(yù)測，Onpattro在2024年的銷售額將達(dá)到13.08億美元。
hATTR是一種罕見的進(jìn)展性、系統(tǒng)性、致死性遺傳性神經(jīng)疾病，是由于TTR淀粉樣蛋白異常形成和聚集并沉積在全身多個器官和組織，包括周圍神經(jīng)、心臟、腸道、眼睛、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺和骨髓。在這些組織和器官中，TTR淀粉樣沉積物的逐漸積累會導(dǎo)致感覺、運(yùn)動和自主神經(jīng)功能障礙，常常對患者生活的多個方面有致衰性作用。hATTR患者常表現(xiàn)混合表型，并經(jīng)歷多發(fā)性神經(jīng)病和心肌病的重疊癥狀。
伴發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病癥狀的hATTP患者分為3個階段：第1階段患者不需要步行輔助，第2階段患者需要步行輔助，第3階段患者依賴輪椅。最終，hATTR患者會在癥狀發(fā)作的3-15年內(nèi)導(dǎo)致死亡。據(jù)估計(jì)，在全球范圍內(nèi)，大約有5萬例hATTR淀粉樣變性患者。（來源：生物谷Bioon.com）