SpringWorks Therapeutics是一家臨床階段的生物制藥公司,致力于為患有嚴(yán)重罕見疾病和癌癥的患者開發(fā)改變生命的藥物。近日,該公司宣布,歐盟委員會(EC)已授予mirdametinib(前稱PD-0325901)治療1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1)的孤兒藥資格。mirdametinib是一種口服小分子MEK1和MEK2抑制劑。在美國,F(xiàn)DA之前已授予mirdametinib治療NF1的孤兒藥資格以及治療≥2歲患者與NF1相關(guān)的不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的快速通道資格。
1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1)是一種罕見的遺傳性疾病,由NF1基因突變引起,該基因編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白,這是MAPK通路的關(guān)鍵抑制因子。NF1基因突變可導(dǎo)致神經(jīng)纖維瘤蛋白活性的喪失,導(dǎo)致MAPK信號通路的過度激活、不受控制的細(xì)胞生長和腫瘤形成。NF1是神經(jīng)纖維瘤病的最常見類型,估計的全球出生發(fā)病率為每3000人中有1人。NF1的臨床病程是異質(zhì)性的,在許多器官系統(tǒng)中表現(xiàn)出各種癥狀,包括異常色素沉著、骨骼畸形、腫瘤生長和神經(jīng)并發(fā)癥,如認(rèn)知障礙。與普通人群相比,NF1患者平均壽命縮短8-15年。
NF1患者發(fā)生叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)的終生風(fēng)險約為30-50%,在這種情況下,腫瘤沿著周圍神經(jīng)鞘以浸潤形式生長,可導(dǎo)致嚴(yán)重的毀容、疼痛和功能損害;在極少數(shù)情況下,NF1-PN可能致命。NF1-PN最常在生命的前20年被診斷出,這些腫瘤以侵襲性生長為特征,通常在兒童時期生長更快。目前,NF1-PN唯一確定的治療方法是手術(shù)切除腫瘤;然而,由于NF1-PN是由神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生并以浸潤方式生長,因此要成功切除腫瘤而不存在嚴(yán)重的合并癥(如永久性神經(jīng)損傷和畸形)非常具有挑戰(zhàn)性。目前尚無批準(zhǔn)治療NF1-PN的療法。
mirdametinib是一種口服的MEK1和MEK2小分子抑制劑。MEK蛋白在MAPK通路中占據(jù)關(guān)鍵位置,MAPK通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和存活的關(guān)鍵信號網(wǎng)絡(luò),在多種腫瘤和罕見疾病適應(yīng)癥中起著核心作用。
目前,mirdametinib已在多項I期和II期臨床研究中進(jìn)行了評估,超過200例受試者接受了治療。在一項涉及19例不能手術(shù)、癥狀性或生長性PN的青少年和成人患者的II期研究中,mirdametinib治療12周,有8例患者達(dá)到客觀緩解(ORR=42%)。該研究中,mirdametinib的耐受性良好。
SpringWorks公司預(yù)計將于2019年第三季度啟動mirdametinib的ReNeu研究,這是一項開放標(biāo)簽、單臂IIb期研究,將入組兒童和成人NF1-PN患者。考慮到MAPK通路在多種類型腫瘤的生長和增殖中起著關(guān)鍵作用SpringWorks公司也計劃評估m(xù)irdametinib聯(lián)合其他抗癌藥,用于廣泛實(shí)體瘤的治療
SpringWorks Therapeutics是2017年9月從輝瑞剝離出來的一家初創(chuàng)新銳公司,在A輪融資中獲得1.03億美元的資助,該公司的4款核心藥物均來自輝瑞公司,包括nirogacestat(PF-03084014)、MEK 1/2抑制劑mirdametinib、senicapoc(PF-05416266)和FAAH抑制劑PF-0445784。今年4月,SpringWorks公司B輪融資1.25億美元
值得一提的是,去年9月,百濟(jì)神州與SpringWorks達(dá)成全球臨床合作協(xié)議,評估百濟(jì)神州在研RAF二聚體抑制劑lifirafenib(BGB-283)與mirdametinib的聯(lián)合療法治療攜帶RAS、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期實(shí)體瘤。
今年6月,百濟(jì)神州與SpringWorks宣布成立MapKure公司,該公司的創(chuàng)立旨在開發(fā)BGB-3245,這是一款由百濟(jì)神州科學(xué)家自主研發(fā)的針對單聚體和二聚體B-RAF激活突變型的在研口服高選擇性小分子抑制劑,BGB-3245抑制的B-RAF突變——包括B-RAF V600突變型,B-RAF非V600突變型和RAF融合——這些突變在包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、結(jié)直腸癌(CRC)、甲狀腺癌及腦腫瘤的多項實(shí)體瘤中被認(rèn)定為腫瘤的生長提供了動力。
根據(jù)合作條款,SpringWorks已對MapKure進(jìn)行股權(quán)投資;百濟(jì)神州則貢獻(xiàn)了在亞洲以外國家和地區(qū)(包括日本)開發(fā)及商業(yè)化BGB-3245的獨(dú)家版稅和里程碑授權(quán),以換取MapKure的多數(shù)所有權(quán)。
原文出處:SpringWorks公司網(wǎng)站