根據(jù)2019年7月CDE公布的2018年藥品審評報告，生物制品的申報達歷年以來的高峰，即將突破1000個受理號，連續(xù)三年占比超過10%，已取代中藥成為中國藥品研發(fā)的第二大類別。
 
　　另一方面，我國生物制品高水平重復建設也已經(jīng)體現(xiàn)到一些高端生物制品上，單抗類似藥、PD-1/PD-L1、CART已經(jīng)成為我國生物制品扎堆開發(fā)的領域。
 
　　到這個級別產(chǎn)品的研發(fā)競賽，講的是“唯快不破”；這個級別的投資巨大，更要火眼金睛避開已經(jīng)扎堆的領域。本文分析這些高水平重復建設的生物制品熱點，究竟是如何扎堆的？
 
　單抗類似藥
 
　　首家上市，投入大回報也大
 
　　2018年共有8個生物制品進入全球銷售額排名前十，且都是單抗；單抗之王修美樂以199.36億美元繼續(xù)排名第一（七連冠），羅氏單抗“三劍客”銷售額雖然有所下降，但總銷售額也接近200億美元。生物類似藥研發(fā)熱潮不僅發(fā)生在中國，在全球也呈現(xiàn)蓬勃之勢。生物類似藥空間大、重磅多、壁壘高，降價幅度低（10%～35%），可以獲得更大的市場和更高的利潤，是許多企業(yè)布局其中的原因。
 
　　我國醫(yī)保對單抗藥的支持也是明確的。2017年注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白和巴利昔單抗進入醫(yī)保目錄，2017年和2018年談判藥品中都有單抗產(chǎn)品進入醫(yī)保。2019年醫(yī)保目錄有重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、利妥昔單抗、巴利昔單抗、托珠單抗和戈利木單抗。談判目錄包括曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、尼妥珠單抗、西妥昔單抗、康柏西普和雷珠單抗。
 
　　首家上市者高回報
 
　　目前國內(nèi)生物制品研發(fā)主要集中在利妥昔單抗（治療非霍奇金型淋巴瘤）、曲妥珠單抗（治療乳腺癌）、貝伐珠單抗（治療結直腸癌）、阿達木單抗（治療類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎）、依那西普（治療類風濕性關節(jié)炎）和英夫利西單抗（治療類風濕性關節(jié)炎）這6個品種。其中，百奧泰報產(chǎn)阿達木單抗的生物類似藥近日獲批，目前還有海正、信達等多家企業(yè)申報。
 
　　2019年2月，復星醫(yī)藥子公司復宏漢霖的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤，是利妥昔單抗首個國產(chǎn)生物類似藥。
 
　　從2011年HLX01首次申報臨床試驗開始算，復宏漢霖在利妥昔單抗注射液的賽道上已經(jīng)長跑了8年。根據(jù)復星醫(yī)藥此前披露的信息，該品種研發(fā)成本高達3億元。但生物類似藥的回報也是很可觀的。漢利康的首張?zhí)幏接?019年5月16日開出，2019年6月30日，已向商業(yè)化合作伙伴交付20638瓶漢利康（1398元/瓶），并根據(jù)商業(yè)化合作伙伴的利潤分享自有關銷售取得1330萬元的收益。預計今年銷售額可達5億元。
 
　　扎堆品種
 
　　我國對國際新獲批產(chǎn)品亦是緊跟布局。雖然帕妥珠單抗在國內(nèi)2018年12月才獲批，但咸達數(shù)據(jù)V3.5發(fā)現(xiàn)，齊魯制藥2014年、麗珠2016年都申報了重組抗HER2結構域Ⅱ人源化單抗。
 
　　多代產(chǎn)品國內(nèi)也跟得特別緊。以目前較熱的CD20靶點的三代產(chǎn)品為例：
 
　　第一代主要是鼠源或者嵌合單抗，以利妥昔單抗、替伊莫單抗為代表。利妥昔單抗的生物類似藥10個廠家已啟動臨床，首家上市的為上海復宏漢霖。
 
　　第二代的代表為人源化單抗奧法木。上海醫(yī)藥申報的重組抗CD20人源化單抗注射液為此代產(chǎn)品，已獲批臨床。
 
　　第三代為Fc片段經(jīng)過糖基化修飾，以阿妥珠單抗為代表，治療領域除了非霍奇淋巴瘤，還包括多發(fā)性硬化癥、免疫性血小板減少癥等。目前百奧泰申報的重組Fc糖基化修飾抗CD20人源化單抗注射液為此代產(chǎn)品，已獲批臨床。
 
　　新“仿制”標的
 
　　2019年多個進口單抗進入中國，如強生全球首個CD38單抗靶向藥兆珂（達雷妥尤單抗注射液），60年來首個紅斑狼瘡新藥GSK的注射用貝利尤單抗，優(yōu)時比的培塞利珠單抗注射液，以及禮來的依奇珠單抗注射液紛紛在華上市。由此，國內(nèi)廠家又有新的可以“仿制”的對象。
 
　　PD-1/PD-L1
 
　　已上市產(chǎn)品紛紛拓展適應癥
 
　　截至2019年10月29日，國家藥品監(jiān)督管理局共批了國產(chǎn)3個PD-1上市，進口2個。此外，第4個國產(chǎn)PD-1替雷利珠單抗注冊申請的技術審評工作據(jù)悉已結束，品種技術審評建議結論為“批準生產(chǎn)”。國內(nèi)已有超過30款PD-（L）1抗體處于IND或是臨床開發(fā)等不同階段。
 
　　PD-（L）1高反應率的適應癥主要在霍奇金淋巴瘤、促纖維增生性黑色素瘤、梅克爾細胞癌等，反應率在50%～90%。中等反應率的適應癥類型在非小細胞肺癌、頭頸癌、胃食管癌、腎細胞癌、肝癌、宮頸癌等。
 
　　 “O藥”“K藥”適應癥競賽
 
　　2019年10月24日，默沙東的帕博利珠單抗（K藥）獲得NMPA批準，用于PD-L1腫瘤比例分數(shù)≥1%的表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）一線單藥治療。
 
　　其他國內(nèi)適應癥方面，2018年7月K藥在中國獲批治療晚期惡性黑色素瘤；2019年3月K藥聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥物一線治療EGFR突變陰性和ALK陰性轉移性非鱗NSCLC；同年10月，K藥獲批用于單藥一線治療PD-L1陽性表達的晚期NSCLC。
 
　　K藥的進口競爭對手納武利尤單抗（Nivolumab，Opdivo/歐狄沃，O藥）在2018年6月獲國家藥監(jiān)局批準用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的二線治療，是首個在華獲批的 PD-1單抗。第二個適應癥，即用于治療接受含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性（表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%）的復發(fā)性或轉移性頭頸部鱗癌（SCCHN）即將獲批，一旦獲批將成為中國首個且唯一治療頭頸部鱗癌的免疫治療藥物。
 
　　國內(nèi)適應癥拓展動力十足
 
　　實際上，國內(nèi)已上市的PD-1單抗也在拓展適應癥。例如我國首個國產(chǎn)PD-1單抗君實生物的特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）于2018年12月份上市，在2019年CSCO大會上，君實生物公布了拓益在肺癌、黑色素瘤、胃癌、食管癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、尿路上皮癌和鼻咽癌7個瘤種的結果。
 
　　PD-1最終的市場規(guī)模能搶到多少？適應癥雷同的背景下，只能看公司的營銷能力。恒瑞PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）于2019年5月底獲批上市，用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。一些未被證實的傳聞指卡瑞利珠單抗上市兩個月銷售額已經(jīng)超過5億元。
 
　　CART
 
　　研發(fā)同質化，各種新技術待嘗試
 
　　CAR-T療法在治療血液腫瘤方面取得了令人矚目的成績，F(xiàn)DA已批準兩款產(chǎn)品（Kymriah和Yescarta）上市，用于治療急性淋巴細胞白血病和特定類型的非霍奇金淋巴瘤。
 
　　扎堆CD19靶點
 
　　中國CART扎堆的主要是CD19靶點，該靶點在復發(fā)難治的B細胞白血病和淋巴瘤患者中取得了較好的治療效果。目前有近250項CART臨床試驗正在進行，我國近年來緊跟國際步伐，迅速開展臨床試驗，從數(shù)量和時間上與國外研究進展幾乎沒有差距。據(jù)悉，我國很多醫(yī)院在嘗試進行CART治療。
 
　　2019年7月，上海瑞金醫(yī)院聯(lián)合上海長征醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院血液病中心，采用南京傳奇生物研發(fā)的針對BCMA抗原的雙表位CART細胞 （產(chǎn)品代號LCAR-B38M）多中心探索性Ⅰ期臨床試驗，治療17例復發(fā)難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤，總反應率為88.2%；中位隨訪417天，總體生存率為63.5%；無進展生存率為53%。
 
　　新技術才是發(fā)展方向
 
　　CART并不能很好地治療肺癌、乳腺癌等實體瘤。因為實體瘤往往局限于同一個區(qū)域，游走在血液中的CAR-T往往很難定殖到腫瘤上并浸潤到瘤體內(nèi)部消滅腫瘤細胞。近日，MIT研究發(fā)現(xiàn)利用腫瘤疫苗顯著增加抗腫瘤T細胞的數(shù)量，使這些細胞能夠有力地侵入實體瘤。在該疫苗的幫助下，CAR-T療法可用于對抗幾乎任何類型的癌癥。
 
　　由此可見，相對于歐美CART對各種下一代技術的嘗試，如異體、可控制、加單抗開關、新靶點等，中國的研發(fā)方向較為同質化。
 
　　雙特異性抗體
 
　　各大藥企角逐，下一個高水平重復領域？
 
　　雙特異性抗體等多特異性抗體藥物現(xiàn)已成為國內(nèi)各大藥企角逐的對象。兩個方面的推動作用尤其巨大：安進Blincyto（blinatumomab）的上市，改變了急性 B 淋巴細胞白血病的治療格局；羅氏血友病治療藥物Hemlibra（emicizumab）2018 年12 月在中國獲批上市，是首個國內(nèi)獲批的雙特異性抗體藥。
 
　　雙特異性抗體雖然起步?jīng)]有CART那么快，但不缺錢的國內(nèi)公司已經(jīng)積極布局該領域。
 
　　 “機制”扎堆
 
　　然而，雙特異性抗體非常有可能成為新的重復建設的項目。雙特異性抗體是個概念上很簡單、但執(zhí)行起來很困難的技術，因為雙特異性抗體的建造有對稱/不對稱、含F(xiàn)c/無Fc/改造Fc等不同選擇，抗原結合部分的鏈接、Fc部分的結合也有多種方式，最后還要考慮平衡產(chǎn)率、純化難度、半衰期、穩(wěn)定性、免疫原性等成藥性質與抗原結合方式之間的矛盾，才能得到最終的最優(yōu)方案。
 
　　雙特異性抗體是指通過結合兩個不同的靶點分子，來開啟新的藥物活性。目前作用機理主要有兩種：橋接兩種細胞類型（in-trans binding）和結合一個細胞上的兩個分子（in-cis binding）。
 
　　截至2019年3月，全球研發(fā)管線有超過90個雙特異性抗體項目，其中86%用在腫瘤患者，作用方式以橋接細胞法（Bridging cell）為主，靶點選擇則通過CD3進行T細胞招募活化占據(jù)了50%以上，另一個靶點多選擇腫瘤抗原。此外，近兩年，國際上針對免疫檢查點（PD-L1、PD-1、CTLA-4等）的雙特異性抗體明顯增多。
 
　　國內(nèi)企業(yè)積極布局
 
　　我國近年研發(fā)布局的雙特異性抗體藥物依然以癌癥領域為主。其中恒瑞的SHR1701進度最快，2018年7月12日就已獲得我國臨床試驗批件，并且已經(jīng)啟動了Ⅰ期臨床。預計恒瑞不會錯失雙特異性抗體藥物國產(chǎn)廠家第一梯隊上市的位置，積極推動臨床進度。
 
　　通過與技術平臺共同開發(fā)雙特異性抗體，也是國內(nèi)企業(yè)加入雙特異性抗體戰(zhàn)場的一大方式，藥明生物的雙特異性抗體技術平臺在其全球亮相后的三個月，就已先后與6家國內(nèi)外公司達成合作協(xié)議，共同開發(fā)創(chuàng)新雙特異性抗體。百濟神州則選擇與國外的雙特異性抗體平臺合作。
 
 
　　國內(nèi)對生物制品高水平建設，顯示出國內(nèi)企業(yè)對優(yōu)質項目的渴求程度，以及不愿錯過任何一個好機會的心態(tài)。值得注意的是，一些跨界的投資者在進入國內(nèi)生物制品投資的時候，往往選擇“重資產(chǎn)”這種投資方式，盲目建大樓、建實驗室，以為重資產(chǎn)建好了，團隊自然就會吸引來，導致重資產(chǎn)的建設重復浪費。另一方面，過度重復的項目越晚上市回報越差。從PD-1的案例可以看出，藥物研發(fā)“唯快不破”，越早上市先發(fā)優(yōu)勢越明顯。這些項目除了錢以外，團隊、項目進度的把控力都影響著產(chǎn)品上市的進度。最終項目成功與否，并不是看項目誰最早開展，而是看誰最早能沖到上市獲批的（）終點。

（文章來源：醫(yī)藥網(wǎng)）