依折麥布，作為首個(gè)膽固醇吸收抑制劑，他的發(fā)現(xiàn)可以說“既帶些運(yùn)氣，又令人深思”，運(yùn)氣的是僻靜小路尋得桃花芬芳，令人深思的是設(shè)計(jì)研究的過程中沒有任何已知的靶點(diǎn)可供參考，是一種完全基于受體外、脫離受體模型的研究方式，值得學(xué)習(xí)。上市之后，全球銷售額增長相對(duì)較為迅速，短短幾年內(nèi)便儼然發(fā)展成為一枚重磅炸彈藥物，不過，正所謂“成也蕭何敗也蕭何”，由于其相對(duì)于單藥而言，聯(lián)合他汀類藥物可獲得更好的療效和更小的副作用且藥品定價(jià)較高，故銷售額也似乎一直不溫不火，沒有達(dá)到更高的預(yù)期，隨著專利期的到來，據(jù)預(yù)測2016年后全球銷售額將大幅下降。
1、藥物基本信息
通用名：依折麥布(Ezetimibe)
商品名：Zetia / Ezetrol
上市時(shí)間：2002.10 (FDA)；2007.4 (PMDA)
原研公司：先靈葆雅(已被MSD收購)
主要適應(yīng)癥：高膽固醇血癥
劑型：口服片劑，10mg
化學(xué)結(jié)構(gòu)：
2、依折麥布的發(fā)現(xiàn)
膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)在體內(nèi)促使膽固醇向膽固醇酯轉(zhuǎn)化，對(duì)膽固醇的吸收、VLDL的形成以及膽固醇的蓄積起著關(guān)鍵性作用，故其抑制劑一直被研究開發(fā)。先靈葆雅公司的研究人員在一項(xiàng)研究ACAT抑制劑的計(jì)劃中，以苯乙胺類ACAT抑制劑(Shc46442)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將支鏈酰胺結(jié)構(gòu)變成β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，以希望發(fā)現(xiàn)新的ACAT抑制劑，他們通過烯醇酯-亞胺反應(yīng)合成具有β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。起初，是為了合成“目標(biāo)化合物”，發(fā)現(xiàn)其沒有降血脂活性，但卻意外發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)“副產(chǎn)物”具有降低血漿里膽固醇含量的活性，并以“副產(chǎn)物”為先導(dǎo)化合物，合成了一系列衍生物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，最終合成了Sch48461及其類似物。通過對(duì)這類化合物進(jìn)行體內(nèi)生物活性檢測，發(fā)現(xiàn)Sch48461降血脂作用最強(qiáng)，雖然Sch48461的設(shè)計(jì)初衷是為了尋找新型的ACAT抑制劑，但是體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)證明其作用的途徑和一般ACAT抑制劑不同，由此發(fā)現(xiàn)了一類新型的降血脂藥物，科研人員在研究3H標(biāo)記的Sch48461的在大鼠體內(nèi)藥物代謝過程中，發(fā)現(xiàn)在膽汁里Sch48461的代謝，對(duì)這代謝物進(jìn)一步的研究表明其降血脂活性比原藥形式強(qiáng)。受這一啟發(fā)，Stuart等人對(duì)Sch48461的體內(nèi)代謝做了一系列的假定，并根據(jù)假定設(shè)計(jì)合成了一系列化合物，由此，Ezetimibe破殼誕生。
3、依折麥布作用機(jī)制
不同于ACAT酶抑制劑，依折麥布屬于首創(chuàng)型的選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，作用于小腸黏膜的刷狀緣，特異性結(jié)合于腸黏膜上NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，選擇性抑制外源性膽固醇的吸收。依折麥布口服后可被迅速吸收，在腸腔和肝臟中糖化為更有活力的產(chǎn)物，繼而經(jīng)肝腸循環(huán)，反復(fù)作用于NPC1 L1。以14C標(biāo)記的依折麥布藥物代謝實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，依折麥布幾乎不通過主要藥物代謝酶—細(xì)胞色素P450代謝，故幾乎不與其他藥物發(fā)生相互作用。依折麥布可與他汀類藥物分別作用于膽固醇代謝的外源性和內(nèi)源性兩個(gè)途徑，當(dāng)兩者合用時(shí)，可產(chǎn)生協(xié)同作用，強(qiáng)力降低血漿LDL-C水平。
4、適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況
2002年10月，依折麥布被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于原發(fā)性高膽固醇血癥的治療；與此同時(shí)，在德國上市；2003年4月，英國批準(zhǔn)其用于治療純合子家族性高膽固醇血癥；2006年6月，F(xiàn)DA另外批準(zhǔn)了依折麥布與非諾貝特聯(lián)合用于降低患者總膽固醇和低密度脂蛋白混合型高脂血癥；2007年6月，該產(chǎn)品在日本推出；2008年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于兒童原發(fā)性高膽固醇血癥，等等。
總的來說，先靈葆雅推出的產(chǎn)品依折麥布，一種膽固醇吸收抑制劑/NPC1L1抑制劑，可作為純合子家族飲食控制以外的輔助治療，可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血癥，可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(Apo B)；與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，可作為其他降脂治療的輔助療法(如LDL-C血漿分離置換法)，或在其他降脂治療無效時(shí)用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平；作為飲食控制以外的輔助治療，用于降低純合子家族性谷甾醇血癥患者的谷甾醇和植物甾醇水平。
5、全球銷售額情況
依折麥布2002年上市，2004年的全球銷售額即突破10億美元，迅速成為重磅炸彈級(jí)別藥物，2007年又成功突破20億美元。不過，近些年依折麥布的銷售額均在25億美元左右，變動(dòng)不大，據(jù)湯森路透預(yù)測，隨著專利的到期，2018年后該品種的年銷售額將降低至10億美元以下。
6、專利情況
在美國，依折麥布的化合物產(chǎn)品專利US-05846966，2014年3月到期，相應(yīng)的US-05767115和US-05767115也將在2017年4月到期。而在我國，化合物專利方面，先靈葆雅的CN94193466.7 (1994.9.14)，“用作為降低血中膽固醇劑的羥基-取代的氮雜環(huán)丁烷酮類化合物”保護(hù)了依折麥布的化學(xué)結(jié)構(gòu)；晶型專利方面，申請?zhí)?00580047252.9提出了晶型A、B兩種晶型的制備方法，200880007504.9 /201110171600.0其晶型保護(hù)了使用鈀催化劑的氫轉(zhuǎn)移還原方法、不對(duì)稱還原的方法、晶型S的制備方法等；制劑方面，申請?zhí)?00980147518.5，保護(hù)了干法制粒的固體制劑方法，200980105599.2保護(hù)了一種共熔-擠出的固體制劑方法；組合物方面，申請?zhí)?3817844.3提出了含有膽固醇吸收抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和一種穩(wěn)定劑的組合物，200780007835.8和201080010596.3保護(hù)了相關(guān)組合物及其制備方法。
依折麥布專利分析圖(Thomson Reuters)
7、國內(nèi)申報(bào)情況
國內(nèi)對(duì)于依折麥布的申報(bào)主要是依折麥布片單方及其復(fù)方制劑，對(duì)于依折麥布片的申報(bào)，除批準(zhǔn)的原研進(jìn)口外，江蘇豪森、南京柯菲平盛輝、南京先聲東元制藥、重慶華邦、揚(yáng)子江藥業(yè)、石藥集團(tuán)等均拿到了臨床批件；除了單方片劑外，申報(bào)依折麥布辛伐他汀片的企業(yè)相對(duì)也較多，除進(jìn)口外批臨床的有中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院、江蘇豪森、南京先聲東元制藥、重慶華邦、齊魯制藥、浙江華海、廣州南新制藥等。
依折麥布片申報(bào)情況(藥智網(wǎng))
8、合成信息
由于依折麥布的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在多個(gè)手性中心，故合成工作及其相應(yīng)的質(zhì)量控制工作相對(duì)困難一些。依折麥布的合成主要涉及傅克反應(yīng)、酰化反應(yīng)、手性還原、醇羥基的保護(hù)、曼尼希反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)等等，根據(jù)起始原料不同，其合成主要有以下四條路線：
依折麥布合成路線
9、些許感觸
首先，依折麥布作為首創(chuàng)型藥物，其發(fā)現(xiàn)和后期開發(fā)值得我們學(xué)習(xí)~不放過身邊的每個(gè)細(xì)節(jié)方能飛升成藥；其次，單藥效力不如聯(lián)合用藥，大大降低了同類藥物中的地位，使得沒能達(dá)到更高的銷售成績，相對(duì)有點(diǎn)可惜；再次，依折麥布上市多年，后續(xù)產(chǎn)品沒能及時(shí)跟上，證明這類藥物當(dāng)前“既存在問題，又大有作為”，值得進(jìn)一步跟進(jìn)?？偟膩碚f，作為首創(chuàng)型藥物，依折麥布還是開了個(gè)好頭，能有這樣的產(chǎn)出，還是相當(dāng)不錯(cuò)的，但如何能開發(fā)出更為高效的同類藥物？作用靶點(diǎn)何時(shí)能更為清晰？市場份額何時(shí)能與他汀類藥物形成鼎立之勢？值得科研人員更為深入的探索和研究。