導(dǎo)讀：肝硬化患者往往死于其并發(fā)癥，上消化道出血為肝硬化最常見的并發(fā)癥，而肝性腦病（HE）是肝硬化最常見的死亡原因。肝移植是根治肝硬化的唯一方法，且目前技術(shù)較為成熟，然而由于肝臟供體短缺、花費(fèi)高、部分地區(qū)未能開展等諸多因素，大部分患者無法接受肝移植治療。因此對(duì)于肝硬化患者，主要在于早期發(fā)現(xiàn)和延緩病程進(jìn)展。

利福昔明對(duì)革蘭陽性和革蘭陰性需氧及厭氧腸道細(xì)菌均有高度抗菌活性，且不易誘導(dǎo)耐藥菌株的產(chǎn)生，在旅行者腹瀉、功能性腹脹、小腸細(xì)菌過度繁殖、腸易激綜合征、憩室炎等胃腸道疾病的治療以及肝性腦病的預(yù)防中是有效的。近年來隨著對(duì)肝硬化腸道菌群及炎癥反應(yīng)認(rèn)識(shí)的不斷深入，利福昔明防治肝硬化并發(fā)癥的相關(guān)研究也越來越多并取得了重要進(jìn)展。

一、利福昔明在肝硬化相關(guān)并發(fā)癥應(yīng)用中的療效評(píng)價(jià)

1. 利福昔明在防治肝性腦?。℉E）中的應(yīng)用

HE是肝衰竭或門體分流引起的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，可以分為:輕微肝性腦?。∕inimal hepatic encephalopathy，MHE）和顯性肝性腦?。∣HE），前者僅表現(xiàn)為認(rèn)知功能輕微變化。而后者輕重不一的臨床癥狀如意識(shí)改變、定向力障礙和全身運(yùn)動(dòng)功能障礙（如撲翼樣震顫）。MHE可發(fā)生于30%~70%的肝硬化患者，盡管無臨床癥狀，但是對(duì)其生活質(zhì)量和日常功能可產(chǎn)生不利影響。OHE可發(fā)生于30%~45%的肝硬化患者并成為患者住院的重要原因。糾正誘因（感染、胃腸道出血、脫水和電解質(zhì)紊亂等）可改善HE的預(yù)后。但是，一些口服抗生素因其腎毒性、耳毒性及周圍神經(jīng)損害等副作用并不推薦作為長期應(yīng)用的藥物。

在全球范圍內(nèi)，利福昔明作為HE的研究或者治療手段已經(jīng)有30余年。2005年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)利福昔明應(yīng)用于HE的治療。既往研究表明，利福昔明可以顯著改善肝硬化合并MHE患者的認(rèn)知能力和內(nèi)毒素血癥，其改善HE癥狀的效果與雙糖（包括乳果糖和山梨醇）相當(dāng)。利福昔明聯(lián)合乳果糖治療可提高急性O(shè)HE患者的逆轉(zhuǎn)率，顯著降低病死率并縮短住院時(shí)間，而且對(duì)HE分級(jí)和神經(jīng)精神癥狀的改善見效更快、療效更強(qiáng)、作用更持久。但利福昔明在HE患者中的應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量有待于進(jìn)一步明確。

2. 利福昔明在其他肝硬化并發(fā)癥中的應(yīng)用

盡管大多數(shù)利福昔明在肝硬化患者中應(yīng)用的研究都著眼于HE，但也有一些研究評(píng)估了利福昔明對(duì)肝硬化其他并發(fā)癥的預(yù)防作用。

長期應(yīng)用利福昔明可以降低失代償期酒精相關(guān)性肝硬化患者門靜脈高壓并發(fā)癥如食管靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）和肝腎綜合征的發(fā)生率并能夠提高肝硬化患者的生存率，利福昔明治療是使食管靜脈曲張破裂出血、HE、SBP和肝腎綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低的獨(dú)立因素。

長期應(yīng)用利福昔明（＞90 d）還可以降低肝硬化患者急性腎損傷的發(fā)生率。盡管諾氟沙星通過一級(jí)預(yù)防SBP來提高進(jìn)展期肝硬化患者的生存率，但由于喹諾酮類藥物所致耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)較高，諾氟沙星并不推薦作為SBP的一級(jí)預(yù)防藥物。而利福昔明作為腸道局部作用的抗生素，在預(yù)防肝硬化腹水患者SBP的發(fā)生中可顯示出優(yōu)越性。

既往多項(xiàng)研究表明，利福昔明在降低肝硬化腹水患者SBP的發(fā)生率、病死率及不良事件的發(fā)生率方面均優(yōu)于諾氟沙星。薈萃分析數(shù)據(jù)支持利福昔明應(yīng)用于肝硬化患者SBP的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2017年發(fā)布的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》推薦利福昔明作為預(yù)防SBP反復(fù)發(fā)生的藥物，該推薦意見的證據(jù)和強(qiáng)度等級(jí)為B，2（GRADE系統(tǒng)分級(jí)）。

二、昔明防治肝硬化各種并發(fā)癥的潛在作用機(jī)制

肝硬化可導(dǎo)致患者的腸道蠕動(dòng)減慢，膽汁、抗體和溶菌酶的分泌減少，腸道黏膜屏障損傷等，直接和間接地導(dǎo)致腸道菌群失衡，而腸道菌群失衡可出現(xiàn)菌群的組成改變、菌群移位、細(xì)菌毒素產(chǎn)生增加等，使血液中的內(nèi)毒素、炎性因子水平升高，反過來又可加快肝纖維化的進(jìn)程，參與肝硬化各種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。既往提出的假說認(rèn)為，由于細(xì)菌、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激所致的腸源性毒素的積累（尤其是氨）導(dǎo)致了腦水腫的發(fā)生，這是發(fā)生HE的基礎(chǔ)；而且腸道菌群移位使患者的感染風(fēng)險(xiǎn)增加（例如SBP、膿毒血癥）；內(nèi)毒素及炎癥因子水平的升高，參與肝硬化患者高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)的形成，可進(jìn)一步加重門靜脈高壓，增加食管靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)腸易激綜合征的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，利福昔明在體外能夠抑制大腸桿菌、糞腸球菌、金黃葡萄球菌、克雷伯桿菌、腸桿菌及非腸桿菌革蘭陰性菌的增長，并可增加乳酸桿菌的豐度，減少絲狀桿菌數(shù)量，考慮利福昔明可抑制致病菌的生長而并不影響正常菌群，進(jìn)而可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。

目前已經(jīng)提出了很多機(jī)制來解釋利福昔明對(duì)HE的臨床療效以及其他肝硬化并發(fā)癥的潛在益處，包括改變腸道微生物成分組成、調(diào)整腸道微生物功能以及影響參與肝硬化并發(fā)癥發(fā)生的膽汁酸、炎癥因子和內(nèi)毒素水平。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明利福昔明通過減少腸道細(xì)菌的過度生長將血液及腦脊液中的氨濃度控制在正常水平，從而改善腦水腫和HE的癥狀。

4周的利福昔明治療（1200 mg/d）可使肝硬化腹水患者的平均動(dòng)脈壓升高并降低其心輸出量和外周血管阻力，提高腎小球?yàn)V過率和尿鈉水平，這可能與血清腎素、內(nèi)毒素、IL-6和TNFα水平顯著降低有關(guān)，但也有研究得出了相反的結(jié)果，因此，利福昔明改善肝硬化患者的預(yù)后是否通過改變腸道菌群成分，從而抑制炎癥反應(yīng)狀態(tài)、改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)目前尚需進(jìn)一步探索。

三、福昔明在肝硬化患者應(yīng)用中的安全性分析

作為一種腸道非吸收性抗菌藥物，利福昔明的血藥濃度較低，全身性損害較小，具有較高的安全性。根據(jù)上市后的檢測(cè)結(jié)果，從1985年至2010年11月，臨床應(yīng)用利福昔明治療的2600萬例患者中僅有425例不良反應(yīng)事件報(bào)告，不良反應(yīng)發(fā)生率低于1/60 000。其主要不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹脹和腹痛等消化道癥狀及蕁麻疹樣皮膚反應(yīng)，一般癥狀都較輕，可自行消退，多數(shù)不需改變劑量或暫停治療。

薈萃分析顯示，利福昔明較乳果糖及其他口服抗生素安全性更高。但也有報(bào)道稱，利福昔明可導(dǎo)致艱難梭菌感染率的增加并可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的發(fā)生，并建議在進(jìn)一步安全性數(shù)據(jù)出現(xiàn)之前長期使用利福昔明時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

四、總結(jié)

利福昔明適用于多種肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的治療和預(yù)防：

（1）利福昔明在預(yù)防和治療HE中效果顯著，可以代替甚至優(yōu)于傳統(tǒng)一線藥物乳果糖;

（2）在預(yù)防肝硬化腹水患者SBP的發(fā)生中亦可發(fā)揮重要作用;

（3）利福昔明還可以減低肝硬化失代償期患者門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率并對(duì)長期預(yù)后及生存期產(chǎn)生有利影響