1. Nature：重大進(jìn)展！揭示SDH缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤產(chǎn)生機(jī)制
    胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是一種軟組織癌（肉瘤）。大多數(shù)GIST病例是基因突變引起的。人們可以利用藥物高效地靶向這些發(fā)生突變的基因來抑制它們編碼的促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的酶的活性。

    不過，據(jù)估計(jì)，有10％到20％的GIST病例沒有可識(shí)別的或可靶向的突變。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院、布羅德研究所、麻省總醫(yī)院和達(dá)納法伯癌癥研究所的研究人員闡明了允許這些難以治療的癌癥產(chǎn)生的機(jī)制，并且在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中鑒定出可能導(dǎo)致有效新療法的策略。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST”。

    重要的是，這些研究人員展示了“表觀遺傳”變化（指的是腫瘤細(xì)胞讀取基因代碼的方式發(fā)生變化，這并不是由基因突變引起的）如何導(dǎo)致GIST和其他癌癥的產(chǎn)生，以及可能如何讓這種致癌機(jī)制發(fā)生短路。

    論文共同通訊作者Bradley E. Bernstein博士說，“人類基因組由大約6英尺長的DNA組成，它經(jīng)過精心包裹后放入到微觀尺寸的細(xì)胞中。細(xì)胞用來壓縮這種DNA的技巧之一就是將它綁成較小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。”

    他把這個(gè)過程比作系鞋帶，在系鞋帶過程中，每個(gè)精心系好的環(huán)被一個(gè)結(jié)分開。用科學(xué)的話來說，細(xì)胞中的“結(jié)”被稱為“絕緣子（insulator）”。他和他的同事們發(fā)現(xiàn)其中的一個(gè)絕緣子通?？梢宰柚怪掳┗騀GF4與一個(gè)特定的DNA片段接觸，而這個(gè)DNA片段具有一個(gè)強(qiáng)大的開關(guān)，可以開啟一個(gè)不相關(guān)的基因。在正常細(xì)胞中，這個(gè)致癌基因和這個(gè)開關(guān)位于不同的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，永遠(yuǎn)不會(huì)相互接觸。但是，在某些形式的GIST中，這個(gè)絕緣子無法正常工作，這兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)合并為一個(gè)，而且這種啟動(dòng)開關(guān)錯(cuò)誤地激活了FGF4致癌基因。

    這些研究人員研究了一種缺乏典型致癌突變但失去了一種稱為SHD的酶復(fù)合物功能的GIST形式。SDH缺乏如何導(dǎo)致這種惡性腫瘤是一個(gè)謎，但是一個(gè)有趣的線索是在SDH缺陷型腫瘤中，一種稱為DNA甲基化的過程受到異常激活。他們發(fā)現(xiàn)過量的甲基化會(huì)破壞這些腫瘤中的許多絕緣子，從而導(dǎo)致啟動(dòng)開關(guān)和致癌基因之間的異常接觸。除了這個(gè)受到破壞的絕緣子會(huì)激活FGF4癌基因之外，他們還在一個(gè)正常的稱為KIT的基因附近鑒定出第二個(gè)受到破壞的絕緣子。值得注意的是，KIT基因可被大多數(shù)其他GIST中的突變異常激活。

    為了驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，這些研究人員隨后將人類GIST腫瘤移植到小鼠中，以創(chuàng)建實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。他們發(fā)現(xiàn)他們的模型“忠實(shí)地維持了親本腫瘤的表觀遺傳特征”，包括過度的DNA甲基化和存在缺陷的絕緣子。

    最后，這些研究人員發(fā)現(xiàn)一類稱為成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）抑制劑的藥物單獨(dú)使用，或者與一種稱為舒尼替尼（sunitinib）的酶抑制靶向藥物聯(lián)合使用，都可抑制實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械哪[瘤生長。

    論文共同通訊作者George Demetri博士說，“盡管某些靶向藥物可以幫助SDH缺陷型GIST患者，但是患上這種GIST形式的兒童和年輕人通常會(huì)對這些標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物產(chǎn)生耐藥性。我們的這項(xiàng)合作研究得出的新見解可以為測試新療法的組合使用用于治療這種GIST形式和其他的癌癥開辟新的途徑。”Bernstein補(bǔ)充道，“今年年初，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)用于治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的FGFR抑制劑藥物，并且有可能在開發(fā)過程中改變這種藥物或類似藥物的用途，用于治療SDH缺陷型GIST。”

    2. PNAS：揭示腸道菌群負(fù)面影響機(jī)體血糖水平的分子機(jī)制

    全球數(shù)百萬人都經(jīng)歷著引發(fā)糖尿病的嚴(yán)重血糖問題，近日，來自福林德斯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了腸道菌群影響血清素從而負(fù)面影響機(jī)體血糖水平的分子機(jī)制，相關(guān)研究成果刊登在國際雜志PNAS上。

    血清素是大腦中的一種神經(jīng)遞質(zhì)，科學(xué)家們將其稱為“快樂激素”，正常情況下，血清素能調(diào)節(jié)機(jī)體睡眠和代謝，但腸道實(shí)際上能夠產(chǎn)生95%的血清素，而且這些血清素并不是我們所知道的在大腦中的快樂形式。文章中，研究者揭示了腸道微生物組如何與產(chǎn)生血清素的細(xì)胞相互交流來影響宿主機(jī)體的血糖水平。

    本文研究結(jié)果或能幫助闡明腸道微生物組控制機(jī)體代謝血糖水平的分子機(jī)制；研究者Damien Keating教授說道，我們發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組會(huì)通過向產(chǎn)生血清素的細(xì)胞發(fā)送信號來惡化機(jī)體的代謝過程，其能提高血清素的水平，此前研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體機(jī)體中血清素水平較高，而且血液中血清素的上升會(huì)引發(fā)明顯的機(jī)體代謝性問題。

    研究者希望能夠深入闡明其中的分子機(jī)制來開發(fā)調(diào)節(jié)人類機(jī)體血糖水平的新策略；本文研究中，研究者首次闡明了腸道微生物組如何與血清素產(chǎn)生細(xì)胞有效溝通來影響宿主機(jī)體的代謝；如果研究人員能夠更好地理解哪種細(xì)菌促進(jìn)腸道產(chǎn)生血清素的話，那么未來有一天其或能開發(fā)出新型療法來幫助降低機(jī)體的血糖水平。

    最后研究者表示，后期他們還希望能夠進(jìn)行更為深入的研究來尋找改善人類機(jī)體健康狀況的新型療法，比如找到有效治療糖尿病的新型策略。

    3. Gastroenterology：微生物組與腸癌發(fā)生的關(guān)系

    最近，根據(jù)來自George Washington大學(xué)研究者們在《Gastroenterology》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)新研究，患有結(jié)腸癌的患者體內(nèi)的一種蛋白突變體阻斷了調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和擴(kuò)張的信號通路，從而增加了促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)展的腸道微生物種群，這最終導(dǎo)致腸癌惡化的后果。這些發(fā)現(xiàn)表明了微生物組中細(xì)菌與結(jié)腸癌之間的聯(lián)系。

    “調(diào)查表明，年輕群體患結(jié)腸癌的比例正在增加。雖然臨床指南建議對50歲以上的人進(jìn)行結(jié)腸癌篩查，但是我們發(fā)現(xiàn)15％的結(jié)腸癌患者年齡在50歲以下，”醫(yī)學(xué)博士Lopa Mishra博士說到：“對此，我們猜測飲食及其對微生物組的影響可能是導(dǎo)致年輕群體患癌率上升的主要因素。”

    Mishra等人發(fā)現(xiàn)了“癌胚”抗原——細(xì)胞粘附分子（CAECAM）家族蛋白與腸道微生物之間的相互作用，從而導(dǎo)致了生長因子β（TGFB）信號通路的改變。研究者們收集了456例結(jié)直腸腺癌病例樣本和另外594份結(jié)直腸腺癌樣本的DNA序列，對比了mRNA表達(dá)水平和患者生存時(shí)間的數(shù)據(jù)。然后，研究小組對TGFB信號缺陷小鼠的糞便進(jìn)行了宏基因組測序分析，以鑒定結(jié)腸癌發(fā)生之前微生物組的變化。

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌發(fā)生過程中，CEACAMs以及其它調(diào)控細(xì)胞“干細(xì)胞特征”的基因表達(dá)增加，并且與TGFB通路基因的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者樣本中CEACAM5存在突變，該突變抑制TGFB信號傳導(dǎo)并增加了腫瘤的形成。

     GW醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院外科研究助理教授Shuyun Rao博士說：“我們在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)了四種變化特征最為明顯的微生物。下一步，我們計(jì)劃在更廣泛的人群中進(jìn)行更詳細(xì)的研究。希望未來年輕的患者可通過對糞便進(jìn)行檢測以鑒定患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，并有效阻止其發(fā)展。”（文章來源：生物谷Bioon.com，如有侵權(quán)，立即撤回）