STING蛋白被它的天然配體---環(huán)鳥(niǎo)-腺二核苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate, cGAMP）激活，引發(fā)信號轉導反應，誘導I型干擾素和其他促炎細胞因子的釋放。STING控制的干擾素產(chǎn)生參與抗病毒防御以及抗腫瘤免疫反應。利用藥物激活STING被認為是一種很有前途的癌癥治療策略。

第一代STING激動(dòng)劑是cGAMP的環(huán)狀二核苷酸（cyclic dinucleotide, CDN）類(lèi)似物。當在動(dòng)物模型中全身給藥時(shí)，由于無(wú)處不在的STING表達，它們在腫瘤和正常組織中等效地誘導炎性細胞因子表達。因此，目前正在進(jìn)行臨床試驗的基于CDN的STING激動(dòng)劑都是通過(guò)直接瘤內注射的方式給藥，這就將它們的應用范圍限制在少數幾種腫瘤。為了將它們應用于各種各樣的癌癥，需要適合系統性給藥并優(yōu)先靶向腫瘤的STING激動(dòng)劑。

在一項新的研究中，來(lái)自美國默克公司的研究人員發(fā)現一種以前未知的化合物（MSA-2）可系統性給藥，并通過(guò)它的獨特作用機制優(yōu)先靶向腫瘤。此外，MSA-2易于口服給藥，由于方便和成本低，這是一種理想的給藥途徑。相關(guān)研究結果發(fā)表在2020年8月21的Science期刊上，論文標題為“An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity”。

MSA-2是在β干擾素分泌的化學(xué)誘導劑的表型篩選中被鑒定出來(lái)的。在無(wú)細胞試驗中，MSA-2可與人類(lèi)和小鼠STING結合。MSA-2在小鼠中表現出類(lèi)似的口服和皮下暴露。在荷瘤小鼠中，MSA-2通過(guò)兩種給藥途徑誘導血漿和腫瘤中的β干擾素升高。耐受性良好的MSA-2療程誘導了攜帶MC38同系腫瘤（syngeneic tumor）的小鼠體內的腫瘤消退。大多數表現出完全消退的小鼠對MC38細胞的再次接種有抵抗力，這表明持久的抗腫瘤免疫反應建立了。在對PD-1阻斷反應中等或較差的腫瘤模型中，MSA-2和抗PD-1抗體的組合使用在抑制腫瘤生長(cháng)和延長(cháng)生存期方面優(yōu)于單藥治療。

結構研究表明，MSA-2以非共價(jià)二聚體的形式與STING結合，并呈現封閉構象。每個(gè)結合的MSA-2與STING同源二聚體的兩個(gè)單體相互作用。這種最簡(jiǎn)單的模型可以解釋MSA-2的所有觀(guān)察到的平衡和動(dòng)力學(xué)行為：MSA-2在溶液中以單體和非共價(jià)二聚體的形式存在，處于對單體有強烈偏好的平衡狀態(tài)；MSA-2單體不能結合STING，而非共價(jià)的MSA-2二聚體則以納摩爾親和力結合STING。MSA-2類(lèi)似物的共價(jià)偶聯(lián)二聚體對STING表現出納米摩爾的親和力，這進(jìn)一步支持了這種模型。

模擬和實(shí)驗分析預測作為一種弱酸，MSA-2在酸化的腫瘤微環(huán)境中會(huì )比在正常組織中表現出更大的細胞效力，這是由于細胞進(jìn)入和滯留的增加，再加上STING占用率對MSA-2濃度依賴(lài)性固有陡增。MSA-2在腫瘤中對STING的優(yōu)先激活可能在很大程度上有助于觀(guān)察到這種化合物良好的體內抗腫瘤活性和耐受性。

總之，在這項新的研究中，這些作者發(fā)現MSA-2是一種口服的人STING激動(dòng)劑，描述了它的鑒定、體內抗腫瘤特性和作用機制。MSA-2可能被證明對發(fā)現和設計適合臨床系統給藥的人STING激動(dòng)劑有價(jià)值。

（文章來(lái)源：新浪網(wǎng) 醫藥欄目）

參考資料：

1.Bo-Sheng Pan et al. An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity. Science, 2020, doi:10.1126/science.aba6098.